Вскоре после выхода P-51A с двигателем Allison в серийное производство американским инженерам удалось заполучить более мощные двигатели Packard V-1650-3, которые позволяли удвоить мощность «Мустанга», а опыт, полученный при использовании построенных P-51A, — провести ряд улучшений. Таким образом, на свет появились две модификации самолёта, отличавшиеся только местом производства: P-51B производились в Инглвуде, штат Калифорния, а P-51C производились в Далласе, штат Техас. Помимо нового двигателя, была полностью переделана система охлаждения и капот, карбюратор был заменён на карбюратор с восходящим потоком, а пропеллер — на новый с четырьмя лопастями. Уже к лету 1943-го удалось запустить производство P-51C, и оно продолжалось до сентября 1944 года, остановившись на 1750 машинах. Первые истребители модификации С-1 получили низковысотный двигатель Packard V-1650-3, на более поздних же сериях, включая С-5 и С-10, устанавливался высотный двигатель Packard V-1650-7.

С началом массового применения самолётов в Европе сразу вскрылось несколько минусов самолётов B и C: в те времена все кокпиты были сделаны при помощи множества металлических рам, поддерживающих всю структуру. И эти самые рамы очень сильно мешали обзору пилота, особенно в плохую погоду или ночью. Имея такую проблему на своих «Мустангах», британские ВВС быстро заказали новое остекление у компании Robert Malcom Ltd. и установили его на свои самолёты. Некоторые американские авиакрылья тоже последовали за британцами и оборудовали небольшое количество кокпитов на P-51B и C. Вместе с тем, как сами самолёты стали быстро устаревать к окончанию войны, часть P-51С была переоборудована путём установки двух камер K-24 от Kodak, тем самым став разведывательной модификацией F-6C. Ещё во время войны некоторые самолёты были переданы Франции по ленд-лизу.

В игру F-6C-10-NA был введён в качестве одного из призов 7-го сезона боевого пропуска «Бронированный слон». В бою это быстрый и манёвренный истребитель, но его вооружение всего в четыре пулемёта M2 Browning требует хорошей позиции и продолжительного огня для гарантированного поражения противника. Он также уступает своему более поздним P-51 в вооружении, имея на два пулемёта меньше и не обладая подвесной нагрузкой.